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La funicolocentesi ha perso ultimamente molte delle indicazioni che in passato le erano attribuite ai fini diagnostici, questo a seguito dell’avvento della diagnosi molecolare.
Numerosissime forme morbose, per le quali era un tempo necessario ricorrere al prelievo del sangue fetale, sono ora diagnosticabili più precocemente e con maggiore accuratezza nei villi coriali e nel liquido amniotico. Si tratta di malattie a trasmissione genica per le quali è disponibile la relativa mappatura genomica o si è individuata la zona cromatidica affetta.
Anche le malattie infettive, grazie all’amplificazione genomica possono essere agevolmente ricercate in altri compartimenti biologici, riducendo il rischio ed anticipando i tempi.
Mentre molte indicazioni scompaiono, ne nascono delle nuove, più mirate a controllare lo stato di salute fetale ed a seguire l’evoluzione di una condizione morbosa, che a diagnosticare la malattia.
In termini schematici e nell’ordine di frequenza delle problematiche del nostro Centro possiamo così riassumere le indicazione della tecnica:

  • Controllo dello stato fetale in corso di infezioni
  • Esame rapido del cariotipo
  • Isoimmunizzazione Rh
  • Anemie e discrasie fetali
  • Determinazione dello stato metabolico fetale
  • Altre terapie fetali

Controllo dello stato fetale in corso di infezioni

Come si è detto più volte, la diagnosi delle forme infettive fetali segue protocolli più vari e moderni della semplice funicolocentesi.
Il prelievo di sangue fetale è invece utile nel seguire i segni di flogosi e di danno tissutale.
Gli esami eseguibili sul sangue fetale sono praticamente i medesimi che possono essere eseguiti sull’adulto. I più significativi standard di normalità sono stati riportati in precedenza e ad essi va fatto riferimento. Tra i dati più frequentemente riscontrabili vi sono le modificazioni dei rapporti tra i globuli bianchi e l’anemia fetale spesso in associazione con l’idrope, più volte segnalata in casi di infezione da Parvovirus B19.

Determinazione rapida del cariotipo

La determinazione rapida del cariotipo fetale si può oggi eseguire altrettanto velocemente sia con il prelievo di sangue tramite funicolocentesi che attraverso l’analisi rapida mediante ibridazione in fluorescenza (metodo FISH) di cellule del liquido amniotico, trattate in interfase, oppure molto più semplicemente con l’analisi dei villi coriali.
Come si è visto in precedenza vi sono però numerose occasioni nelle quali il responso citogenetico di un’amniocentesi o di una villocentesi necessita di una verifica sul sangue fetale. Sono quei mosaicismi nei quali l’alterazione può derivare da una mutazione avvenuta in vitro o esclusivamente nei villi coriali e non essere quindi responsabile di nessun problema fetale. In tali casi la funicolocentesi si impone ancora come unico metodo valido per dirimere efficacemente ed in tempi brevi il dubbio. L’esperienza infatti insegna che non conviene ripetere ulteriormente il cariotipo sullo stesso tessuto (liquido amniotico o villi) poiché spesso si ottengono risultati ambigui che lasciano nell’incertezza.

Isoimmunizzazione Rh

Nelle sindromi da isoimmunizzazione materno fetale, la funicolocentesi rappresenta oggi il metodo di prima scelta per l’esatto inquadramento e la correzione delle forme morbose più severe.
Alle prime segnalazioni di Weiner sugli enormi vantaggi della funicolocentesi in termini di corretta gestione di queste forme, sono seguite conferme da parte di numerosi altri Autori.
La problematica viene da noi articolata secondo il seguente schema metodologico:

  1. Selezione dei casi definiti severi, da seguire con funicolocentesi.
  2. Fase diagnostica
  3. Fase terapeutica
  1. La prima fase rappresenta un momento piuttosto delicato. Molte isoimmunizzazioni, per esempio, decorrono in maniera frustra e non necessitano di altro che di attenti controlli. Sono questi i casi nei quali il test di Coombs non presenta progressivi innalzamenti degli anticorpi, il feto cresce regolarmente e non si dimostrano assolutamente segni di edema o idrope al feto o alla placenta.
    La procedura fondamentale a cui si deve ricorrere, in tali casi, è l’amniocentesi , che deve sempre seguire lo screening sierologico. Si esegue infatti il prelievo di liquido amniotico e si stabilisce, mediante la valutazione del Delta OD, che non vi sia alcuna significativa contaminazione bilirubinica; in altri termini che non vi sia evidenza di emolisi fetale.
    Risulta necessario eseguire l’amniocentesi anche in assenza di segni ecografici diretti di anemia, quali l’idrope, poiché è noto che questi fenomeni si instaurano tardivamente, dipendono dal grado di emolisi, da quanto tempo questa sia iniziata ed anche dall’età gestazionale. Si sono infatti riscontrati, anche nella nostra esperienza, feti con valori di emoglobina intorno ai 5 g/dl senza che vi fosse ancora alcun segno di edema o anasarca!
    D’altra parte non conviene assolutamente praticare una funicolocentesi al solo riscontro di un test di Coombs alterato. Va sempre considerato che la corretta gestione deve anche evitare quegli over-treatment così frequentemente segnalati di recente, specie in alcune strutture che, a corto di seria patologia, pur di sopravvivere sul piano clinico-scientifico, sono portate a somministrare procedure diagnostiche e terapeutiche invasive, ingiustificate e talora dannose.
  2. Una volta stabilita l’opportunità di eseguire per un determinato caso la funicolocentesi, si passa alla fase diagnostica sul sangue fetale. In questo tempo si vanno a ricercare quegli elementi che diano informazioni dirette e precise non solo sulle condizioni di anemia e di emolisi, ma anche sul loro grado. Questo permetterà di eseguire il trattamento terapeutico più corretto, stabilendosi, in base ad essi, tempi e modalità di intervento.
    Per stabilire, con precisione, il grado di anemia, si esegue un controllo dei valori di emoglobina e dei globuli rossi ( v. in precedenza). Si sappia comunque che il feto sopporta bene valori bassissimi di emoglobinemia e che la presenza di reticolociti può tardare a comparire anche al di sotto di valori di emoglobina di 4 g/dl. Il valore della bilirubina nel sangue fetale ha inoltre un’enorme importanza. Essa non deve mai superare i 3gr/dl. Importante, ai fini dello sviluppo di una condizione idropica, risulta la valutazione della proteinemia ed albuminemia fetali.
    Le situazioni di ipoprotidemia ed ipoalbuminemia relativa od assoluta rappresentano infatti la base etiopatogenetica della comparsa di idrope ed ascite attraverso il meccanismo della riduzione del potere osmotico; quest’ultimo, a sua volta, è legato al potenziale oncotico delle proteine plasmatiche ed in particolare dell’albumina. Molto probabile risulta, sempre a nostro vedere, la patogenesi renale dell’ipoalbuminemia, in ragione di una perdita di proteine dovute al progressivo danneggiarsi di un rene immaturo sul quale affluiscono numerosi prodotti degradativi dell’eme. Si consideri poi che, all’instaurarsi del fenomeno ascitico, seguono perdite proteiche nel liquido ascitico stesso e nel liquido amniotico. Quest’ultima condizione è causa del polidramnios che in tali situazioni si instaura.
    Nella genesi dell’ipoalbuminemia va considerata anche la riduzione della sintesi proteica, specie nel fegato, danneggiato dalla ipossia cronica. Una condizione metabolica che spesso si associa all’idrope ed all’ipoalbuminemia risulta essere l’iperglicemia. I valori di glicemia sono elevati rispetto a quelli dei controlli ed esprimono un danneggiamento delle funzioni dell’epatocita.
  3. In merito alla correzione dell’anemia fetale, va precisato che non esistono indicazioni univoche sui limiti dell’anemia al di sotto dei quali è indicato il protocollo di trasfusioni in utero. Si deve inoltre premettere che in molti casi le trasfusioni in utero invece che migliorare il quadro, lo aggravano portando a morte molti feti. Ciò perché i feti differiscono tra loro sia nella capacità di compensare la condizione di anemia che nella risposta emodinamica alla trasfusione.
    Il limite da noi accettato, al di sotto del quale è giustificata la trasfusione, è quello che rivela valori di emoglobina e/o di ematocrito inferiori al 50% dei valori normali per l’epoca gestazionale.

Se vi è comparsa di ascite, pratichiamo la trasfusione anche per valori superiori.
Oltre alla conoscenza di quando trasfondere, esistono dei quesiti a cui bisogna dare delle risposte semplici sul piano operativo e sono essenzialmente i seguenti:

  •  dove trasfondere
  • cosa trasfondere
  • quanto trasfondere

La semplicità del metodo ha fatto preferire in passato le trasfusioni intraperitoneali. L’esperienza ha però mostrato che le complicazioni associate a tale problematica sono presenti in un’alta percentuale di procedure.
La sopravvivenza dei feti in molti casi non superava il 40% con morti inspiegate entro 48 ore dalla trasfusione stessa. I migliori risultati si ottenevano in età gestazionali avanzate e se si eseguono poche trasfusioni.
La trasfusione intraperitoneale si basava sul presupposto che la pressione all’interno del peritoneo eccedeva quella della vena ombelicale e pertanto poteva avvenire una sorta di riassorbimento dei globuli rossi. Il significativo aumento della pressione intraombelicale però conduceva ad un corrispondente aumento del ritorno venoso al cuore con conseguente tachicardia compensatoria e, a volte, bradicardia.
La trasfusione intravascolare, nella vena ombelicale, è invece caratterizzata da una prognosi sicuramente migliore ed è la via da noi preferita. Essa è inoltre assolutamente obbligatoria, qualora si debba trasfondere un feto idropico.
Si possono comunque osservare, durante la trasfusione, episodi acuti di distress fetale con bradicardia ed aumento delle resistenze sistemiche. Tali episodi possono essere transitori e non determinare particolare apprensione.

La trasfusione si esegue mediante un concentrato di globuli rossi preferibilmente di Gruppo 0 ed ovviamente di fattore Resus negativo, in modo da evitare l’attività alloimmune da parte della madre sulle cellule trasfuse. Il valore di ematocrito nel sangue da trasfondere risulta sempre piuttosto elevato con una media dell’80%; in tale modo si ottiene il vantaggio di somministrare un’alta quantità di globuli rossi senza condizionare emodinamicamente il feto attraverso un significativo aumento del volume plasmatico.
La maggior parte degli studiosi ha ritenuto necessario elevare l’ematocrito fetale ad un valore del 40%. Per far ciò si sono costituiti dei nomogrammi in grado di stabilire, in base alla percentuale di ematocrito del donatore, la quantità di sangue che risulta necessario trasfondere.
Tali complicati nomogrammi portavano a somministrare quantità di sangue fetale piuttosto importanti. Tali calcoli rimangono però teorici, in pratica la quantità di sangue che va trasfuso varia in considerazione del peso fetale, in media per un volume di 18/20 ml pro chilo stimato.
D’altra parte, come vedremo in seguito, tali nomogrammi non sono più da noi utilizzati. La tecnologia ha infatti messo a disposizione emoglobinometri capaci di fornire valori in tempo reale.
Selbing, in un’analisi retrospettiva di 124 trasfusioni intravascolari in 35 feti isoimmunizzati, ha messo in evidenza che le trasfusioni di volume superiore a 20 ml/Kg di peso fetale stimato, portavano ad un significativo incremento della mortalità fetale. Inoltre tale dato non veniva assolutamente influenzato dai valori di emoglobina che precedevano la trasfusione. In tal modo l’Autore dimostrava che la mortalità derivava dal carico volumetrico sull’emodinamica fetale e non dall’anemia stessa.
In conseguenza di tali segnalazioni, la tendenza a praticare un numero eccessivo di trasfusioni con quantità elevate di globuli rossi, risulta rischiosa ed ingiustificata.
La nostra casistica di trasfusioni intrauterine per iso-Rh è estremamente limitata trovandoci raramente in condizione di doverla praticare per tale specifica problematica. Più vasta e senz’altro innovativa risulta, invece, la nostra esperienza in altri casi di anemia e discrasia fetale.

Anemie e discrasie fetali

L’enorme diffusione dell’ecografia prenatale ha messo in evidenza molte condizioni patologiche che, in precedenza, arrivavano ad essere scoperte esclusivamente alla nascita. Tra queste, grande importanza rivestono le idropi fetali. Queste condizioni, non potevano essere spiegate, nella totalità dei casi, sulla sola base di una isoimmunizzazione Rh o di un’insufficienza cardiaca congestizia, come descritto nelle tachicardie parossistiche sopra-ventricolari.
Più recentemente, infatti, si sono riconosciute diverse condizioni idropiche non immuni e non cardiogene associate invece ad una situazione discrasica riconducibile, a sua volta, a danni mielotossici ed epatotossici con aplasia midollare. Tali condizioni derivano spesso da infezioni in utero tra le quali, sempre più frequentemente si va riconoscendo la responsabilità del Parvovirus B19 e del CMV.
Secondo tale patogenesi, la malattia infettiva di origine virale danneggerebbe i tessuti sede dell’attività eritropoietica, determinando poi una condizione discrasica generale che conduce, in vari gradi, ad idrope, anasarca ed a versamenti liberi nelle cavità addominali e pleuriche.

Tutte le volte, pertanto, che ci troviamo di fronte ad una condizione idropica ingravescente, per la quale non è nota una specifica etiopatogenesi, proponiamo il seguente protocollo:

  • Amniocentesi e paracentesi per ricerche infettivologiche mediante le tecniche necessarie (PCR o altro).

Se confermato il sospetto di infezione fetale:

  • Funicolocentesi per valutazione dell’emoglobina fetale in tempo reale;
  • Se feto anemico (valore di emoglobina inferiore a 10) immediata trasfusione di sangue intero 0 negativo, il più fresco possibile, ovvero trasfusione di concentrato di globuli rossi con albumina umana.
  • La procedura va ripetuta a distanza di tempo in base alle considerazioni che seguiranno.

(Se la diagnosi di infezione fetale è già certa, si può saltare la prima fase dell’amniocentesi e passare direttamente alla funicolocentesi. Si consideri comunque l’opportunità di praticare sempre una paracentesi evacuativa che migliora le condizioni emodinamiche del feto.)

La comparsa di idrope è stata associata a valori di emoglobina inferiori a 8 gr/100ml.  Anasarca ed ascite si associano a valori di emoglobina inferiori a 6 gr/100ml. In casi particolari si sono osservati valori di emoglobina intorno a 3 gr/100ml con feto ancora vivo.
Le trasfusioni vanno eseguite con sangue intero, giacché ricco di proteine oltre che di globuli rossi.
Dal punto di vista tecnico, per stabilire la quantità di sangue da trasfondere, non usiamo più i vari nomogrammi proposti, ma ci avvaliamo di misurazioni ripetute dell’emoglobina fetale durante la trasfusione. Ciò si esegue facilmente utilizzando un catetere a 3 vie che permetta di dirigere, tramite un opportuno rubinetto collegato alla siringa di pompaggio, il sangue dalla sacca al funicolo o dal funicolo alla siringa per essere analizzato.
La valutazione dell’emoglobina si esegue con un semplice emoglobinometro elettronico che fornisce risultati in pochi secondi.
Il valore di emoglobina da raggiungere dipende essenzialmente da quello di partenza. Per anemie moderate e lievi (valore di emoglobina uguale o superiore ad 8 gr/100ml) si mira a raggiungere, in un’unica trasfusione, un valore pressoché normale (circa 12 – 14 gr/100ml). L’eventuale successiva trasfusione si eseguirà solo alla ricomparsa di idrope.
Per le condizioni più severe, secondo alcuni (Marie Helene Poissonier, Hop. Saint Vincent, Parigi, com. pers.), è opportuno far risalire tale valore, di 3 o 4 gr/100ml ogni due settimane, evitando così di sovraccaricare il circolo del feto anemico.
Il fine risulta comunque quello di riportare il valore di emoglobina del feto entro valori accettabili (10-14 gr/100ml). Se la terapia è corretta, l’idrope fetale tende a risolversi nel giro di 1-2 settimane; salvo poi ripresentarsi ad un’eventuale persistenza della malattia.
Per quanto riguarda invece la quantità di albumina da trasfondere, questo dipende dalla concentrazione dell’albumina usata e dall’epoca di gravidanza. Per non sovraccaricare il feto dal punto di vista emodinamico, conviene usare albumine ad alta concentrazione (20 o 25%). In considerazione del fatto che è difficile ottenere anche i valori di albuminemia in tempo reale, durante la trasfusione, ci limitiamo ad aggiungere alla trasfusione di sangue una dose standard di albumina dai 3 ai 5 grammi. In termini pratici, se si utilizza una soluzione di albumina al 25%, si aggiungeranno alla trasfusione dai 12 ai 20 ml del preparato. Se infatti consideriamo che un feto tra le 20 e le 30 settimane ha un contenuto plasmatico di albumina tra i 10 ed i 15 grammi, si otterrà in tal modo un incremento del valore totale di albumine fetali di circa il 30% di quello teorico.
Vale anche per tali casi il principio generale di anticipare il parto a maturità fetale raggiunta senza protrarre inultimente il ritmo di trasfusioni intrauterine oltre tale epoca.

Determinazione dello stato metabolico fetale

La cordocentesi ha permesso di studiare gli adattamenti fisiopatologici allo stato di insufficienza placentare. Recentemente Pardi ha eseguito analisi metaboliche in tre gruppi di feti:

  • il primo gruppo presentava normale tracciato cardiotocografico e normale profilo Doppler-velocimetrico. In tale gruppo nessun feto dimostrava alterazioni della tensione di ossigeno, del pH nè acidosi lattica.
  • il secondo gruppo presentava un normale tracciato cardiotocografico e alterazioni del profilo Doppler-velocimetrico corrispondenti agli stadi iniziali della centralizzazione del circolo. Nel 17% di questi feti si riscontrava una moderata acidosi lattica e nel 12% un’ipossia.
  • il terzo gruppo mostrava il 64% di acidosi lattica, basse tensioni di ossigeno e bassi valori di pH.

L’analisi del pH, della pO2 e della pCO2 possono rappresentare markers importanti nell’analisi dei feti ad alto rischio in donne portatrici di gestosi EPH(14).
È stato inoltre notato che la somministrazione di ossigeno alla madre migliora significativamente l’emogasanalisi fetale.
La cordocentesi è stata inoltre usata per valutare lo stato acido/base in feti di donne diabetiche.
Questa tendenza ad utilizzare la cordocentesi per valutare il benessere intrauterino del feto è sicuramente un metodo di grandissimo interesse speculativo, rappresenta spesso una importante conferma sulle ipotesi fisiopatologiche ed emodinamiche della sofferenza fetale in utero e apre nuove frontiere alla ricerca. Dal punto di vista puramente clinico, invece, a molti quesiti può essere data valida risposta attraverso procedure non invasive e quindi non rischiose per la salute della madre e la vita del feto.
Non vi è infatti nessuna ragione etica o legale nell’eseguire una funicolocentesi senza che vi sia una sostanziale indicazione clinica, quale può essere un’alterazione del profilo biofisico. Inoltre bisogna capire da caso a caso se conviene eseguire una funicolocentesi dopo la 34^/35^ settimana di gravidanza, epoca nella quale le attuali capacità perinatologiche sono in grado di garantire la sopravvivenza fetale. Nella nostra esperienza, non abbiamo ancora iniziato a praticare tali tecniche finalizzandole al solo riconoscimento del benessere intrauterino fetale e dell’equilibrio acido/base. Ciò in considerazione della particolare attenzione che attualmente la magistratura, i Comitati Etici, il Tribunale dei Malati e l’opinione pubblica rivolgono verso procedure diagnostiche e terapeutiche che non siano inequivocabilmente giustificate dalla necessità, assolutamente standardizzate nella pratica ed accettate dalle gestanti che debbono, a loro volta, essere informate secondo le attuali direttive del legislatore, anche del fatto che le manovre a loro rivolte mirano ad ottenere risultati scientifici.
Menticoglou nel 1995 riuniva tali opinioni ed era estremamente critico e severo nel giudicare, infatti, tali procedure, ritenendole assolutamente inutili e pertanto solo pericolose.
Ciononostante non si deve escludere che, esaurita una fase di ricerca, il prelievo di sangue fetale, in considerazione anche della sua estrema semplicità, possa essere utilizzato nella pratica clinica in selezionati casi di insufficienza placentare.

Altre terapie fetali

La cordocentesi è stata utilizzata in numerose altre condizioni patologiche, quale valido supporto diagnostico e terapeutico per diverse forme morbose. Citiamo solo alcune di queste, lanciando ad ognuno di voi il messaggio di una metodica che si presta a molti usi e ad un’analisi e trattamento diretto di molti stati morbosi.
Lynch ha utilizzato la funicolocentesi nell’analisi e nel trattamento di 18 casi di trombocitopenia alloimmune fetale. Egli somministrava direttamente e settimanalmente una dose di gammaglobuline e cortisone. Analoghi risultati ebbe Wenstrom in una casistica minore.
Altri autori hanno studiato le relazioni tra i substrati materno-fetali ed altri ancora hanno misurato le variazioni della Beta-endorfina o l’analisi delle modificazioni dell’apparato immunitario .

La trasfusione intrauterina

La tecnica della trasfusione intrauterina si è molto semplificata grazie all’impiego delle sonde ecografiche a buona definizione, all’uso di aghi sottili ma rigidi e soprattutto a causa dell’esperienza degli operatori.

Di cosa e quando trasfondere si è già lungamente detto in precedenza.

Nel nostro Centro, l’esperienza ci ha portato a praticarla con grande serenità sempre che questa risulti però assolutamente necessaria, e nei casi in cui non sia ancora possibile praticare la via dell’anticipazione del parto.

L’equipe è composta da:

  • Operatore
  • Assistente
  • Tecnico esperto al counter per l’analisi in tempo reale del sangue
  • Ostetrica

Si prepara un “campo” come per la funicolocentesi controllando in precedenza che il deflussore della sacca ematica raccordi bene con il rubinetto a 3 vie e che il rubinetto stesso raccordi regolarmente con l’ago del prelievo.
Il rubinetto viene raccordato, per semplicità, al deflussore prima di iniziare l’operazione.
Si incannula il funicolo come di regola e si raccorda il rubinetto già collegato al deflussore con la valvola aperta nella direzione ago-siringa.
Si preleva un campione di sangue fetale.
Si invia il campione all’emoglobinometro avendo cura di aver già eseguito tutte le operazioni di preparazione e taratura dello strumento.
In attesa della risposta del valore basale di emoglobina si ruota il rubinetto aprendo la via in direzione sacca-siringa.

Si aspirano circa 10 cc del sangue dalla sacca. Si ruota di nuovo il rubinetto aprendo la via ago-siringa e questa volta si comincia a trasfondere con delicatezza.
Dopo alcuni secondi dovrebbe arrivare la risposta dal tecnico dell’emoglobinometro e ci si renderà conto del grado di anemia presente. A quel punto si stabilisce già una previsione di valore di emoglobina da raggiungere e si procede con la trasfusione.
Dopo aver iniettato il contenuto della prima siringa, si prelevano nuovamente pochi cc di sangue fetale per comprendere come stia variando il valore di emoglobina. In genere il valore comincia a muoversi dopo i primi 20/30 cc e da allora i controlli dell’emoglobina stessa possono essere eseguiti ogni 2 o 3 siringhe.
Durante tutta questa procedura il feto normalmente non si muove, va infatti considerato che si tratta di feti fortemente anemici e pertanto spesso immobili.
Se è necessario, si può però praticare un’anestesia al feto con 2 o 3 cc di Pavulon in vena, durante la funicolocentesi o intramuscolo, nei glutei, prima di iniziarla.
Come già detto si deve trasfondere progressivamente raggiungendo il valore prestabilito senza cercare di arrivare necessariamente a quello ottimale per l’epoca. Se si deve infondere altro (es. albumina) conviene sempre aggiungere eparina e considerare le condizioni emodinamiche prima di provocare un’ipervolemia a cui talvolta il feto non può rispondere con adeguata forza contrattile del miocardio.

Per appuntamenti di diagnosi prenatale, fuori orario segreteria, si può telefonare in ogni momento al numero 06 85 05 505,
(numero attivo anche festivi e notturni)



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