Sindrome di Martin Bell (X-Fragile)La sindrome dell’X fragile (FXS) è una malattia genetica rara da ritardo mentale lieve-grave, che può associarsi a disturbi comportamentali e segni fisici caratteristici.

La prevalenza è circa 1/4.000-1/5.000, ma può variare a seconda della regione del mondo in cui è stato effettuato lo screening.

La FXS presenta un fenotipo clinico variabile. Nei maschi, la malattia esordisce nell’infanzia con un ritardo nell’acquisizione delle principali tappe dello sviluppo.

Il deficit cognitivo ha gravità variabile e può comprendere disturbi della memoria a breve termine e di lavoro, delle funzioni esecutive, del linguaggio e delle abilità visuo-spaziali e matematiche. I disturbi del comportamento possono essere lievi (ansia, instabilità dell’umore) o gravi (comportamento aggressivo, autismo).

I comportamenti simil-autistici comprendono il battere le mani, lo scarso contatto oculare, il mordere le mani, l’evitare lo sguardo fisso, la fobia sociale e la difensiva tattile. Nelle femmine, i disturbi cognitivi e comportamentali sono di solito lievi e per lo più includono la timidezza, l’ansia sociale e lievi disturbi dell’apprendimento con un QI normale, anche se il 25% delle femmine presenta un QI inferiore a 70. In oltre l’89% dei maschi e nel 30% delle femmine, è presente il disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD); è molto comune la disinibizione del comportamento. Possono essere presenti otiti (60%) e crisi epilettiche (20%).

I segni fisici sono sfumati con faccia stretta e allungata, prominenza delle orecchie e della fronte, iperelassità delle articolazioni delle dita delle mani, piedi piatti e macroorchidismo nei maschi dopo la pubertà.

La FXS è dovuta al silenziamento trascrizionale del gene FMR1 (Xp27.3), da espansione progressiva e conseguente metilazione delle ripetizioni trinucleoitidiche polimeriche (CGG)n all’interno della regione non tradotta al 5′ del gene. Queste mutazioni complete originano da alleli instabili o premutazioni (ripetizioni CGG da 55 a 200), che si associano ad altri fenotipi, come il rischio di insufficienza ovarica primitiva nelle femmine e la sindrome da atassia/tremore associata all’X fragile (FXTAS; si veda questo termine).

In rari casi, la FXS è dovuta alle mutazioni puntiformi o alle delezioni intrageniche di FMR1. FMR1 codifica per FMRP, una proteina legante l’RNA che regola la sintesi proteica e altre vie di segnalazione nei dendriti neuronali. Si ritiene che il silenziamento del gene FMR1 riduca la plasticità e la modulazione sinaptica del cervello, compreso l’ippocampo.

La diagnosi non si basa sul quadro clinico, in quanto i segni fisici possono essere lievi o assenti. Si basa, quindi, sull’analisi genetica di FMR1 eseguita su tutti i pazienti con deficit cognitivo o autismo.

La diagnosi prenatale si basa sull’ibridazione con Southern Blot e sulla PCR sui villi coriali o sugli amniociti.

La FXS è una malattia dominante legata all’X, con penetranza ridotta nelle femmine. Alle famiglie dei pazienti o ai portatori della premutazione dovrebbe essere offerta la consulenza genetica.


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